인간 신경 세포주에서 Bupivacaine의 세포 독성 기전 연구

Title
인간 신경 세포주에서 Bupivacaine의 세포 독성 기전 연구
Authors
채영근
Keywords
인간신경세포주에서bupivacaine의세포독성기전연구
Issue Date
2011
Publisher
인하대학교
Abstract
국문요약 지금까지 국소마취제의 신경독성에 대한 연구는 주로 세포내 칼슘항상성의 교란과 mitochondrial pathway를 중심으로 연구되어 왔다. 세포질내망 스트레스 (endoplasmic reticulum stress; ER stress)는 다양한 스트레스에 대한 세포반응으로서, 특히 ER 내에서 단백질 성숙이 제대로 이루어지지 않을 때 이를 극복하기 위하여 초기 unfolded protein response (UPR)가 나타나며, UPR에 의해 스트레스가 극복되지 못하면 ER stress의 주요 신호전달에 의해 세포사멸이 유발된다. 국소마취제가 나타내는 신경세포독성이 ER stress를 유발할 수 있음을 암시하는 연구결과가 보고되고 있음에도 불구하고, 이에 관한 연구는 매우 제한적이다. 따라서 본 연구에서는 lidocaine과 bupivacaine을 중심으로 ER stress 유발에 관한 기전연구를 수행하고, bupivacaine의 주요 세포독성경로를 차단함으로서 신경세포독성을 억제할 수 있는지를 탐색하고자 한다. 신경세포모델로서는 인간 신경세포주인 SH-SY5Y를 사용하여, ER stress response의 주요 marker인 eukaryotic initiation factor-2alpha (eIF-2a), c-jun-N-terminal kinase (JNK), XBP-1 splicing와 세포생존율에 대한 국소마취제의 영향을 평가하였으며, 국소마취제가 ER stress를 통한 caspase 활성도에 미치는 영향을 평가하고, 마지막으로 bupivacaine에 의한 세포독성을 억제할 수 있는 방법을 연구하였다. 주요 실험결과는 첫째, 지금까지 보고된 바와 같이 lidocaine과 bupivacaine은 인간신경세포주에서 세포사멸을 유발하였다. 둘째, lidocaine과 bupivacaine은 양상은 다소 다르지만 MAPK 활성화와 ER stress 반응을 유발하였다. 또한 국소마취제에 의해 유발되는 ER stress와 세포사멸에 반응하여 bcl-2 발현이 변화하였으며, CHOP 발현도 국소마취제에 의해 증가하였다. 셋째, bupivacaine은 caspase-3를 통해 신경세포 사멸을 유도하였으며, 이는 caspase-3 억제제로 보호되었다. 또한 bupivacaine의 신경세포독성은 dipeptide chemical chaperone인 carnosine에 의해 보호되었다. 결론적으로, 국소마취제는 ER stress를 유발하고 이로 인해 caspase-3의 활성이 증가되어 세포사멸을 유도함을 알 수 있었다. 또한 이러한 경로를 차단하거나 carnosine과 같은 항산화효과가 있는 chemical chaperone을 활용할 경우 국소마취제의 신경독성을 억제할 수 있을 것으로 판단된다. 향후 이에 관한 분자생물학적 및 약리학적 중개연구가 추가로 필요하다고 사료된다.
Description
I. 영문초록 . 1 II. 서론 . 3 III. 실험재료 및 방법 15 IV. 실험결과 24 V. 고찰 . 30 VI. 결론 35 VII. Table . 36 VIII. Figure . 37 IX. 참고문헌 48 X. 국문요약 . 54
URI
http://dspace.inha.ac.kr/handle/10505/22590
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Medical School/College of Medicine (의학전문대학원/의과대학) > Medical Science (의학) > Theses(의학 석박사 학위논문)
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